Se desconoce la fecha exacta de su fundación pero es anterior al establecimiento del convento de San Juan Bautista de Mezquitic que se efectuó en 1616. Sus pobladores antes de la llegada de los españoles fueron diversas familias, entre ellas: coras, huicholes y zacatecas; estos pobladores formaron el primer régimen político de la región. Pertenecían al tlatoanazgo (Señorio) de Colotlán

En 1530 esta región fue descubierta por el conquistador español Pedro Almíndez Chirinos del ejército de Nuño de Guzmán y en compañía de Francisco Verdugo hicieron el recorrido por Chichimequillas (Lagos y Aguascalientes), Zacatecas, Mezquitic, llegando a Tepic en 1531, la conquista definitiva de esta región fue en 1548.

Como los belicosos chichimecas seguían hostilizando, el virrey don Luis de Velasco procuró un advenimiento invitando a México a uno de los caciques llamado Caldera, quien a cambio de la promesa de recibir carne y maíz, ofreció someterse y aceptó la proposición de recibir bien a las 100 familias tlaxcaltecas que irían a colonizar Mezquitic. Es digno mencionar que chichimecas y tlaxcaltecas se conservaron independientes, sin mezclarse y manteniendo cada grupo sus usos y costumbres por mucho tiempo.

En 1704, los indios de Nostic, pueblo cercano a Mezquitic, cansados de los malos tratos del capitán Silva, acordaron con los de Colotlán, declararse en abierta rebelión con el propósito de aprehenderlo. En 1720, Fray Antonio Margil de Jesús, del convento de Guadalupe, Zacatecas, recorrió esta región con el propósito de evangelizar a la población.

La construcción del templo parroquial data del 21 de marzo de 1774, en tanto que el arreglo de los cruceros y el coro se realizó 1877. Su archivo parroquial conserva datos desde el 26 de noviembre de 1667. Antiguamente Mezquitic pertenecía al municipio de Huejuquilla el Alto, como consta en el decreto del Congreso del 9 de noviembre de 1861.

                                 Vista de mi pueblo.

En 1825, Mezquitic poseía ayuntamiento y pertenecía al 8° cantón de Colotlán. Por decreto número 286, publicado el 3 de mayo de 1872, se estableció un tercer departamento en el 8° cantón formado por Mezquitic y Huejuquilla, siendo la cabecera el primero.

El 28 de septiembre de 1872, se publicó el decreto número 314 en el que se dispuso que el pueblo de Mezquitic llevaría en lo sucesivo el título de villa.

Se desconoce cuando se le dio categoría de municipio, pero ya aparece como tal en el decreto del 5 de mayo de 1880, por lo que se desprende que su autonomía como municipio se efectuó antes de esta fecha.

Personajes Ilustres: 
 

Jorge Munguía Martínez.	Catedrático de la Universidad de Guadalajara.
Ramiro Bonilla Sierra.	Escritor.
Manuel Alaniz	Editor

Cronología de Hechos Históricos
 

1530	Esta región fue descubierta y explorada por Pedro Almíndez Chirinos en compañía de Francisco Verdugo.
1548	Se conquista de manera definitiva esta región.
1704	Los indios de Nostic y Colotlán se declararon en abierta rebelión.
1720	Fray Antonio Margil de Jesús inició la conquista espiritual.
1872	El 28 de septiembre se le concede el título de villa al pueblo de Mezquitic.

La construccion del templo parroquial de Mezquitic data del 21 de marzo de 1774, en tanto que los arreglos de los cruceros y del coro, se realizaron en 1877. Cabe mencionar que el primer templo se costruye en esta cabecera en 1573; se trata de una capilla con dimensiones regulares que se encuentra como a 100 metros del actual templo en lo que hoy es la Casa de la Cultura.